Редки заболявания са тези патологични състояния, които се проявяват при не повече от 5 на 10 000 души. Някои от тях се срещат само в единични случаи, докато други поразяват стотици хиляди, но независимо дали едно рядко заболяване повлиява милиони, или само един човек, то има значими медицински и социални последствия. Неговото въздействие върху засегнатите индивиди и техните семейства е драматично, тъй като повече от 50% от страдащите са деца, почти половината от които умират в ранна възраст. Въпреки ниската честота на проявление в общата популация, редките заболявания засягат значителен брой хора и съставляват немалка част от националния здравен бюджет, превръщайки се в сериозен обществен проблем. Според Световната здравна организация (СЗО) са регистрирани около 7 000 редки заболявания, които повлияват в различна по степен тежест 7% от населението на света. Европейската асоциация за редки болести (EURORDIS) докладва, че около 37% от известните редки заболявания водят до намаляване на продължителността на живота, а 26% от тях имат летален изход още с раждането или преди навършване на 5-годишна възраст. Важно е да се отбележи, че, дори когато не променят продължителността на живота, тези заболявания са свързани с физически и психо-социални ограничения, повлияващи неговото качество.
Редките заболявания са животозастрашаващи или хронично протичащи заболявания с индивидуално слабо разпространение, но с високо ниво на сложност. Те показват голямо разнообразие от вариращи симптоми и нарушения и техният произход е все още ненапълно познат. Много пациенти с редки болести страдат от последствията на така наречената „диагностична одисея“, като участват в обширни интензивни серийни тестове и клинични изследвания, често за продължителен период от между 5 до 10 години, с надежда да се идентифицира точната диагноза. Около 80% от редките болести са с генетичен произход – те могат да са унаследени или да са резултат от генни изменения при индивида. За пациентите с редки заболявания получаването на генетична диагноза може да означава край на диагностичната одисея и началото на друга – терапевтична одисея. Прилагането на доказани подходи на персонализирана медицина като молекулярна диагностика, фармакогеномика, фармакогенетика, фармакопротеомика и свързаните с тях клинични и таргетни (а през последните години и генни) терапии предоставят алтернатива за откриването на индивидуален диагностичен и терапевтичен профил при тези заболявания. Тази възможност е предизвикателство за научната общност, тъй като за повече от 90% от редките заболявания в момента няма ефективно лечение. Терапевтичният „провал“ в търсенето на решение за лечение на редица редки заболявания налага необходимостта от иновативни методи за навременно диагностициране и получаване на информация за адекватно въздействие.
Напредъкът на геномиката и функционалната протеомика поставя началото на нова революция в медицината. Персонализираната или още прецизна медицина е фокусирана върху разработване на молекулярни, генетични и клинични терапии, които отчитат уникалността на всеки конкретен случай. Рационалното при този подход е, че различни мутации и индивидуални генетични различия могат да повлияят значително податливостта на заболяването към конкретни фармакологични терапии. Целта на персонализираната медицина е да оптимизира вероятността за терапевтична ефикасност и да минимизира риска за лекарствена токсичност за всеки пациент. Това предоставя възможност да бъдат спестени средства, вложени за неефективна терапия, и да се избегнат усложнения или нежелани лекарствени реакции.
През последното десетилетие се наблюдава ускорено развитие в разбирането на генетичната основа на много заболявания. Това подобрява и задълбочава процеса на детайлно проучване на редица патологии и откриване на по-прецизни терапии. Стратегиите на прецизната медицина, които вече се прилагат успешно в различни области на медицинска грижа, като кардиология, онкология, психиатрия, неврология и вкл. хранене и начин на живот, имат обнадеждаващо бъдеще и в редките заболявания. Известно е, че голяма част от тях, включително мозъчните разстройства, са наследствени, като могат да бъдат засегнати един или няколко гена. Възможно е наблюдаваните патологични измененият в съответните гени да са унаследени или да са настъпили в резултат на de novo мутация и се срещат при 3-4% от новородените. Това познание е потвърдено с помощта на генетични изследвания и диагностични и терапевтични подходи в обхвата на персонализираната медицина.
Прилагането на скринингови програми за своевременно установяване на генетични заболявания още в дородовия период или сред новородените (т. нар. скрининг) може да осигури ранна диагноза, последвана от подходяща грижа. Мониторингът при жени през първия триместър на бременността открива 90% от случаите на синдром на Даун, докато при новите неинвазивни пренатални кръвни фармакогеномни тестове (NIPT) вероятността да бъде открито навреме това заболяване достига 99,6%. Скринингът сред новородените пък, от своя страна, може да послужи като инструмент за навременното идентифициране на редица вродени генетични заболявания като хипотиреодизъм, надбъбречна хиперплазия, фенилкетонурия и други. Ранното им откриване и лечение е съществена предпоставка за подобряване на качеството на живот на засегнатите и удължаване на преживяемостта.
Нови геномни технологии не само допринасят за по-добро молекулярно характеризиране на редките заболявания, но предоставят ново ниво на разбиране на комплексността на болестните механизми. Едно от основните предизвикателства пред персонализираната медицина е, че познаването на генетичните основи на дадено заболяване е недостатъчно, за да разкрие неговата симптоматология и начин на протичане. Например, амиотрофичната латерална склероза и фронтотемпоралната деменция са невродегенеративни нарушения, които почти се припокриват, но и при двете молекулярната и патогенната основа са слабо проучени. Смятани са за различни заболявания, като при някои пациенти с амиотрофична латерална склероза се отчита и когнитивен упадък. Това първоначално се свързва с TDP-43 гена, но днес е известно, че TDP-43 невродегенеративният синдром се наблюдава в рамките на спектър от състояния от амиотрофична латерална склероза до фронтотемпорална деменция, докато изменения в C9ORF72 гена могат да предизвикат само амиотрофична латерална склероза, само фронтотемпорална деменция или комбинация от двете. Оказва се, че един ген може да доведе до комбинация от синдроми и да доведе до сходна клинична картина на фамилна унаследеност или случайно заболяване. Обратно, множество гени и пътища могат да предизвикат един и същ клиничен синдром. Например, мутации в PARK2, PARK4 и PARK6 гените са свързани с митохондриална дисфункция, която е основна характеристика на болестта на Паркинсон. Подобно, отчитането на повишен риск за болест на Паркинсон при индивиди с болест на Гоше води до откритието, че мутации на GBA гена за лизозомния ензим глюкоцереброзидаза са основополагащи при някои пациенти с Паркинсон. Пациенти, свързани с GBA паркинсонизъм, проявяват вариращи фенотипи на Паркинсон в по-ранна възраст на настъпване и повече свързани когнитивни промени от пациенти с паркинсонизъм без мутации в GBA.
Тези примери илюстрират наложилата се съществена промяна в подхода на персонализираната медицина за разбиране на симптоматиката на заболяване от анатомични и функционални черти към търсене на финален общ път. Промяната включва ненасочени геномни подходи, комбинирани с обусловеното от изкуствен интелект разпознаване на модели и прогнози. Вместо подхода към единични синдроми, всеки индивид трябва да бъде диагностициран и лекуван, като че ли има различно заболяване. Този подход има допълнителното преимущество, че на основата на открития на специфични биомаркери е възможно да се идентифицират най-ранните промени в предшестващия етап и да се лекува заболяване преди клиничното начало на симптомите. При редките заболявания това е установен регулярен подход, защото те са предизвиквани от генетична мутация в 80% от случаите, което е очевидна терапевтична мишена.
Редките заболявания и лекарствата, предназначени за тях, са известни като сираци, защото фармацевтичните компании не са заинтересовани да ги произвеждат. С лекарства сираци най-общо се означават тези инструменти/ терапии, предназначени за диагностика, профилактика и лечение на редки болести, за които не се очаква възстановяване на разходите, вложени за разработване и маркетинг. Фармацевтичната индустрия няма икономически интерес да организира производство на нови лекарства сираци за ограничен брой евентуални пациенти. Поради тази причина цената на съществуващото лечение за дадено рядко заболяване е изключително висока. Ето защо, въпреки сериозния научноизследователски интерес към редките заболявания и стремежа на национални правителства и частни фондации за лечението им, няма адекватни лекарства сираци за по-голямата част от тях.
В противодействие на тези затруднения, благодарение на усилията на пациентски сдружения с нестопанска цел, организирани от родители и на навреме появилия се закон за лечение на спинална мускулна атрофия, това рядко невромускулно разстройство е включено в списъка на топ 50 медицински приоритета в САЩ през 2009 г. След редица клинични проучвания, на 23-ти декември 2016 г. тези обединени усилия водят до успешен резултат. Първият медикамент за всички типове спинална мускулна атрофия, nusinersen (Spinraza), получава одобрение от Американската агенция по храни и лекарства (Food and Drug Administration, FDA). Този пример показва как задълбоченото разбиране на генома и патогенезата на заболяването, комбинирани с енергичното включване на семействата и гражданските общности, може да ускори процеса на изследвания, клинични изпитвания и на разработване на лекарства. Съвместни усилия от подобен тип могат да открият и пътя на заместване на големи класификации на чести разстройства с по-прецизно дефинирани индивидуални заболявания, въз основа на генетични маркери. В момента открито изпитване, което се очаква да приключи през 2025 г., оценява ефикасността, безопасността, поносимостта и фармакокинетиката на множествени дози nusinersen, приложени на пациенти с генетично диагностицирана или безсимптомна спинална мускулна атрофия, като с времето ще бъде оценен и ефекта от лечение с тази иновативна терапия. През юни 20219 г. – две години, след като терапията на спинална мускулна атрофия с nusinersen (Spinraza) e одобрено от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА), е поставена първата инжекция в България.
Наред с терапията за спинална мускулна атрофия, през последното десетилетие са одобрени още много лекарства за редки генетични заболявания, а за някои се разработват персонални терапевтични подходи. Персонализираният подход има своя полезен ход и в лечението на муковисцидоза = комплексно заболяване, известно още като кистозна фиброза, което се причинява от мутация в CFTR гена. Лечението, насочено към определен генотип, очертава нова посока на терапия с CFTR модификатори и значително подобрява прогнозата и качеството на живот на засегнатите индивиди.
Актуални открития на напреднали генни и клетъчни терапии намират своето широко приложение при лечение на редки заболявания. Последни проучвания в областта на биологията на стволовите клетки позволяват собствените клетки на пациента да бъдат използвани за провеждане на персонализиран фармакологичен скрининг, насочен към откриване и прилагане на възможни ефективни лечения. Човешки индуцирани плурипотентни („истински“ стволови клетки; имат свойството да се специализират в почти всички видове тъкани в организма) стволови клетки, които могат да произведат всяка друга клетка, и технологии за редактиране на генома са сърцевината на бързо прогресиращ към клинично разработване подход. Макар че някои от тези разработки са оспорвани по етични съображения и заради високата им цена, много от тях разкриват обещаващи перспективи. Въпреки откритията и напредъка, предстои да бъде извършено много, а и възникналите етични проблеми чакат своето решение. В бъдещите години разработването на ефективни, безопасни и постижими като цена лечения на редки заболявания ще изисква координираното включване на всички релевантно заинтересовани страни – от пациентски организации и финансиращи асоциации до изследователски центрове, фармацевтични компании, клиницисти и правителства.
Въпреки всички трудности, прогресът в изследването и лечението на редки заболявания е в своя възход. В САЩ общият фонд на Националните институти за здраве (NIH) е отделил повече от 200 милиона долара, за да създаде мрежата за недиагностицирани заболявания. Тя има за цел да помогне при диагнозата на пациенти с дълга диагностична одисея, да улесни диагностицирането на нови заболявания и да генерира познание за човешката биохимия, физиология и клетъчна биология. За последното десетилетие програмата е разгледала повече от 4 000 кандидати и оценила над 1100 пациенти. В резултат на дейността ѝ са описани повече от 200 диагнози на изключително редки заболявания и са открити нови патологични състояния и нарушения. Програмата също създава уникална база данни, която съдържа генетична информация и фенотипи, базирани на обширни клинични изследвания и проследяване на пациенти и техните семейства.
През последните години са формирани и други международни сдружения и мрежи, доказали се като силни двигатели на промяната. През 2009 г. в Германия е наградена филантропска фондация, която следва каузата, че нито едно дете не трябва да бъде оставено да умре от рядко заболяване, независимо от своя национален и етнически произход и финансови възможности на семейството. Фондацията е оказала значима подкрепа на изследователската дейност в глобално сдружение на клиницисти и учени. Международни организации като REACT продължават да подпомагат пациенти с редки и недиагностицирани заболявания и фармацевтичните компании са свидетели на добър пример в тази насока – разработването на лекарството ivacaftor от Фондацията за кистозна фиброза, което има своето незаменимо приложение в терапията на това заболяване.
Честите заболявания като рак, диабет или болест на Алцхаймер засягат голяма част от населението, което оправдава огромните финансови разходи за клинични изпитвания. За разлика от тях, редките заболявания повлияват ограничена група пациенти, но общото им „болестно тегло“ е значително. Това предполага заделяне на фондове за изследвания на редки патологии и обяснява високия им дял в здравните бюджети. Важно е да се подчертае, че изучаването на редки заболявания допринася много за разбиране на човешката биохимия, клетъчна биология и биология на развитието. Информацията, получена в клинични изследвания върху редките болести, е спомогнала за напредъка в откриването на произхода и патогенезата на много общи заболявания. Например, изследователи откриват структурна разлика в бетаглобиновия протеин, която предизвиква моногенни хемоглобинопатии, като сърповидноклетъчната анемия или таласемия. Това откритие е направено в ерата на молекулярната медицина, а последователно идентифицирани многобройни генетични дефекти в критични гени, контролиращи диференциацията или функцията на клетките или органите, отварят нови възможности за молекулярна диагноза. В действителност откритието на терапевтични мишени при изследване на редки заболявания е не само основата на изследвания, които целят да лекуват тези пациенти, но предоставя вдъхновение да се атакува характерната за всяка патология ахилесова пета и при по-честите заболявания.
От терапевтична перспектива изследванията върху редки заболявания разкриват възможности за прогрес в медицината. Пациенти с редки първични имунодефицитни заболявания са първите, които са били лекувани чрез трансплантация на алогенни кръвни стволови клетки. Първите успешни изследвания на генни терапии също са извършени при пациенти с редки заболявания като синдром на тежък комбиниран имунодефицит, дефицит на фактор ІХ и редки генетични заболявания на ретината. Тези пионерни инициативи осветяват пътя за включване на нови техники в наличния медицински инструментариум и така създават нови терапевтични възможности за много други заболявания.
Изследванията на редки заболявания сега отговарят на очакванията на таргетната терапия в обхвата на персонализирана медицина. Това започва с един или група пациенти, повлияни от конкретно заболяване, чиято генетична основа изисква изясняване. Първата стъпка включва внимателна медицинска оценка и настоящите клинични инструменти, лабораторни и образни изследвания и тъканна хистология сега са достатъчно усложнени и всички предоставят надеждни ключове за диагностика. Въпреки това, все още стотици изключително редки заболявания върлуват без разпозната генетична основа. Един критичен проблем е свързан с това кои симптоми са част от спектъра на заболяването и кои са изолирани от него. Изясняването на точната симптоматика и нейното проявление в патогенезата могат в голяма степен да допринесат за определяне на адекватна диагноза.
Второто голямо предизвикателство пред изследванията на редки заболявания е асоциирането на молекулярна диагноза с документиран фенотип, който характеризира проявлението на дадено заболяване. В това отношение определянето на последователността на човешкия геном чрез секвенирането от следващо поколение е доказано революционно. Еднонуклеотидният анализ открива варианти в броя копия, което позволява биоинформатиците да фокусират изследователските си усилия в търсене на „болестотворни“ гени. Високопроизводителното секвениране бързо и лесно предоставя пълната последователност на генома на пациента с помощта на постоянно подобряващи се компютърни изчислителни алгоритми. Нови и потенциални болестотворни варианти се различават от референтните последователности и могат да бъдат идентифицирани. Все още в тази посока властва несигурност, поради факта, че сме далеч от разбирането комплексността на редица генетични компоненти. Текущите предизвикателства включват въпроси относно функционалната релевантност на редките генетични варианти, въздействието на епигенетични механизми и ролята на соматични мутации и мозаицизъм при специфични разстройства.
Въпреки тези пречки, броят на гени, свързани с редки фенотипи, продължава да нараства бързо. В това отношение в момента два принципа се смятат за безспорни. Първият е ценността на споделянето на данни. Ясно е, че пациентите с редки заболявания желаят да споделят своите истории, за да подпомогнат научноизследователската дейност и да създадат общност. Те са готови да жертват своята анонимност, когато животът им е заложен на карта и го доказват чрез представяне на своите истории в социалните медии. Институционалните изследователски бордове осъзнават това и позволяват повече споделяне на лична информация с напълно информирано съгласие. Изследователите на редки заболявания също разбират важността на споделяне на данни, за да се свържат гените с фенотипи. Нови световни инициативи катализират сътрудничества чрез интернет източници. Платформата Оrphanet в сътрудничество със Световната здравна организация (СЗО) събира и предоставя експертни класификации по различни показатели, като изгражда база данни от фенотипове и гени. Компютърни бази данни за фенотипни и генотипни анализи предоставят оптимална възможност за взаимодействие. Функционални изследвания, свързващи конкретен фенотип с потенциален болестотворен ген, могат да помогнат да се изяснят нови пътища, да се идентифицират потенциални лекарствени мишени и да се създадат нови терапии. Тези проекти, базирани на фенотипи и ДНК на пациента, събуждат интереса на фармацевтични компании, които разпознават в тях възможности за терапевтични разработки и приложения.
Докато редките заболявания все повече вдъхновяват персонализирани терапевтици на всички нива, основни проблеми и предизвикателства продължават да очакват своето решение. Например, рандомизираните двойно слепи клинични проучвания, които са златният стандарт при терапевтичните изследвания, не са подходящи за много редки заболявания. Това налага необходимостта от откриване на нови модели за статистически анализи. Налични са и сериозни регулаторни пречки и разходи, свързани с клиничните изследвания, а в допълнение етичните аспекти, включващи принципа на равнопоставеност, са често обезкуражаващи. Въпреки че американският закон за лекарства и Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) активно подкрепят одобрението на лекарства сираци, поощренията за фармацевтичните компании са минимални. Поради високите цени на персонализираната медицина обществените здравни системи все още подкрепят подхода „един размер приляга на всички“, макар да е ясно, че всеки пациент отговаря различно на лекарства или на интервенция въз основа на индивидуални генетични и молекулярни характеристики. Обнадеждаващо е, че след като предизвикателствата пред анализа на данни и пренасочването към клинична научноизследователска дейност са вече преодолени, иновации, базирани на лична здравна грижа, ще изместват старите здравни практики.
Медицинските иновации се нуждаят от доверие и подкрепа, защото те имат силата да променят света. Достатъчно е да припомним времето, когато детската левкемия беше заболяване с фатален край. Някои учени отказват да приемат сигурната смърт като съдба на тези деца, но въпреки активната им опозиция, техни колеги въвеждат метода на антилевкемична химиотерапия, който дава шанс за живот на 4 от 5 деца с левкемия. Днес персонализираната медицина е изправена пред предизвикателството да спаси животите на деца и възрастни с други редки животозастрашаващи заболявания, които все още са нелечими. Предвид генетичния произход на преобладаващата част от редките заболявания, подходите на персонализираната медицина предоставят ефективен модел и дават възможност за индивидуализиран терапевтичен подход, основаващ се на постиженията и откритията в сферата на медицинската генетика.
За да се постигне тази цел е необходима филантропска подкрепа и финансиране от правителства и нестопански организации. От 2008 г. редките заболявания са приоритетна област за действие в обществените здравни програми на Европейския съюз. През 2011 г. е създаден Международен консорциум за изследване на редки заболявания с амбициозните цели да се разработи диагностика за повечето редки патологии и нови лечения за 200 от тях до 2020 г. В тази насока персонализираната медицина позволява да се очертаят иновативни диагностични и терапевтични подходи, водещи до подобряване на терапията, състоянието и качеството на живот на пациентите с редки социалнозначими заболявания.
Референции:
____________
„Тази публикация е създадена с финансовата подкрепа на „Фонд Активни граждани България“ по Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство. Цялата отговорност за съдържанието на документа се носи от Българска асоциация за персонализирана медицина и при никакви обстоятелства не може да се приема, че тази публикация отразява официалното становище на Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство и Оператора на „Фонд Активни граждани България“.
Проектът “Стъпки за реализиране на „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването” се изпълнява с финансовата подкрепа на Исландия, Лихтенщайн и Норвегия по линия на Финансовия механизъм на ЕИП,
Фонд Активни граждани България
www.activecitizensfund.bg
Основната цел на проекта е стартиране на процес на реализиране на изготвен чрез активно гражданско участие Документ – „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването“, фокусиран върху промяна на политиките в здравеопазването и поставящ пациента в центъра на здравната система. Проектът ще повиши осведомеността и културата на гражданите и ще ги подготви за участие в промените на политиките в здравеопазването.
