Персонализираната медицина не е ново лечение за пациентите с повече възможности и за заинтересованите лица в медицинската индустрия. Тя е надеждата на пациентите да получат лечение на индивидуално ниво: на всеки нуждаещ се с конкретен проблем да бъде предоставена своевременно необходимата здравна грижа. С модерните технологии на патологията, образната диагностика, секвенирането и протеомиката можем да реализираме много, но не достатъчно. Нуждаем се от повече и по-добро молекулярни изследвания, за да осъществим нашата цел, ръководена от надеждата за по-добро качество на живот. Няколко са пречките, които трябва да бъдат преодолени и това е възможно, когато заинтересованите лица обединят усилията си и когато има възможност и желание за промяна. Няколко други индустрии са го направили преди това, така че защо да не може да го направи и здравната система.
Визията
Персонализираната медицина използва молекулярните характеристики на туморните клетки при индивидуални пациенти като релевантни мишени, позволяващи да се предвидят по-добри отговори и да се получат по-добри резултати. Това добавя към ръководените от опита и статистиката методи необходимостта от развитие на нови подходи. Персонализираната медицина е различен терапевтичен подход, който включва диагностични тестове за проследяване на лечението, клинични изпитвания за неговата ефективност, регистрация на резултати от изследвания и терапевтични отговори, оценка на маркетинговата регистрация на новото лечение, реимбурсация на разходите за пациентите и техните близки.
Важно е да се осъзнае, че сме достигнали средата на пътя към лечение, което е по мярката на пациента и е ръководено от биомаркери за всеки индивидуален случай (пациент). В тази статия използвам термина „персонализирана медицина“, за да избегна объркване с други термини като „прецизна медицина“ и с други понятия, които се опитват да определят подходи за лечение. Съвременната персонализирана медицина, предлагаща индивидуална терапия за всеки индивидуален пациент, е неизбежна еволюция на здравната грижа.
Нашата реакция към тази еволюция твърде често е: „Това е невъзможно, защото става все по-скъпо!“. Контрааргумент на това е, че ние може да не сме разгледали възможностите достатъчно задълбочено, винаги има решение, когато има неотложна нужда и когато има интензивно сътрудничество. Ако продължим да мислим по начина, по който сме мислили десетилетия, ще откриваме същите решения, които не действат правилно, затова нека мислим различно и да бъдем креативни.
Нека видим как енергийната индустрия се справя с промяна, която идва отвън и към която адаптира своя бизнес модел. След 30 години няма да има производители на енергия, каквито имаме днес. Ще останат само два безкрайни източника на енергия – слънцето и вятърът. Всичките плоскости и прозорци ще бъдат колектори за слънчева енергия и ние всички ще станем производители и консуматори на нашата енергия. Понякога можеш да произведеш прекалено много и да дадеш, докато друг път твоето производство е недостатъчно, тогава вземаш. Енергийни компании ще еволюират към изграждане и поддържане на тази инфраструктура. Те ще осигурят енергията да тече от А до В, до С и отново обратно към А. Бизнес моделът на тези компании е настроен към тази промяна, просто защото осъзнават, че слънцето и вятърът са най-доброто решение за населението, за климата, за потребителите и затова и за техния бизнес. Те ще получат печалба, но с продукт, различен от този, който предлагат на пазара сега. Точно както една компанията за таксиметров превоз прави бизнес без притежание на нито едно такси, а Airbnb е най-голямата хотелска верига без нито един хотел, енергийните компании ще получават печалба от продукт, който не е техен.
Фармацевтичната индустрия ще премине през сходно развитие, ще има изградени индустриални инфраструктури, където ще бъде възможно да се произвеждат висококачествени междинни вещества (това вече се прави). Тези вещества могат да бъдат класифицирани във вещества от клиничен клас от фармацевти и предписани от лекари на базата на прецизна молекулярна диагноза на пациента от висок клас в специализиран раков център. (Аз ще се огранича до продукцията на междинни вещества за по-комплексните и затова по-скъпи ракови лечения.) Всичко това се случва за всеки индивидуален пациент в критично за него време. Фармацевтичната индустрия ще развие бизнес модел, който създава приходи и печалба от лекарства или дори от лечения, но самите те няма да произвеждат своя продукт. Техният бизнес модел се основава на инфраструктурата, която те ще обслужват, както прави енергийната индустрия. Организации с нестопанска цел, специализирани в кръвни и тъканни продукти, ще използват тази инфраструктура, за да разпространяват продуктите и леченията на фармацевтичната компания. Това ще стане и, разбира се, ще отнеме време, ще трябва да се справим с етапно възникващи затруднения, но по принцип ще вървим в тази посока.
Така че, какви са пречките?
Пречките
Регулациите и „начинът по който работим“ ни пречат да приложим персонализираната медицина. Аз се опитвам да избегна израза „системата“, защото не може да направиш контакт със „системата“: нито един индивид не поема отговорността за резултати или за алтернативно решение. Отговорността е свързана с индивидите, което означава: аз и ти. Писал съм за това в моя книга, публикувана през 2016 г. На практика е трудно да стартира персонализирана медицина. Ние постоянно говорим за това и толкова много паралелни срещи, инициативи и конгреси се случват през цялото време, но на практика, с някои изключения в академичната среда, рак на дебелото черво все още се лекува със стратегия, която е съществувала преди много години в различни части на Европа.
Какви са пречките? Аз съм разсъждавал върху проблемите, представени по-долу, изяснявайки, че много от тях са преплетени, но неизбежно е, когато работиш върху един проблем, да не повлияеш и върху друг.
Важно е да се уточни, че според законодателството лекарствата трябва да бъдат тествани в проучвания в три фази. Първо, да се определи безопасността, второ, ефикасността в по-общ смисъл и трето, ефикасността в ограничена и рандомизирана група. Ако има доказателство, че лекарството работи по-добре от плацебо или от друго съществуващо лекарство, то среща изискванията на „състоянието на науката и практиката“ и се регистрира, получавайки разрешение за употреба. Регистрация в Европейската агенция за лекарствата (ЕМА) е първата стъпка, която трябва да бъде предприета и извършена, след като лекарството е доказано като безопасно и ефективно. Тъй като фармацевтичната компания вече има патент за конкретната молекула, тя получава монопол от законодателя да продава този продукт за дълъг период. В Холандия „състоянието на науката и практиката“ е важно за реимбурсация, в Европейския съюз има разлика в отделните страни. Въпреки това трябва да вървим към равнопоставен и работещ модел във всяка европейска страна. В Холандия министърът може да спре всяко придвижване на решение на Холандския здравен институт или може да реши да възпре преговори, за да уговори цената.
Пречка 1: ние лекуваме, регистрираме и компенсираме за орган
В персонализираната медицина става по-ясно, че клетката на пациента съдържа дефект, който трябва да бъде поправен. Разбира се, това е било известно отдавна, но сега е съществено да бъде приложено на практика това, което науката знае. Например, ние знаем за дефект в BRAF гена в дебелото черво, за който има препоръчано лечение – медикамент. Това лекарство е било тествано в трите посочени фази, регистрирано е клинично изпитване, издадено е разрешение за употреба и е реимбурсирано. Лекарството изглежда подходящо също за пациенти с BRAF-мутантен меланом. Въпреки това трябва да минем отново през подобни три фази на проучване и да регистрираме лекарство за меланом, да получим разрешение за употреба и да го изнесем на пазара. Това отнема години! Този процес е твърде дълъг и твърде скъп. Не са много тези, които го искат: пациентите искат да имат лекарството бързо, индустрията иска да го продава бързо, докторът иска да го предписва веднага, а здравните застрахователни компании желаят да реимбурсират своевременно разходите. Регулациите на лекарства пречат това да се случи, което е трагично. Според моята гледна точка не регулациите ни възпират, а „начинът по който работим“. Ти и аз създадохме тези правила, така че ти и аз също можем да ги променяме. Добрите новини са, че Американската агенция за контрол на храните и лекарствата (Food and Drug Administration, FDA) одобрява pembrolizumab (Keytruda) като първото лекарство за пациенти, чиито ракови заболявания имат специфична характеристика (биомаркери), водеща до по-висока вероятност за отговор към имунотерапия, насочена повече конкретно към биомаркера, отколкото като лечение за един конкретен орган.
Пример за това е olaparib. Той е бил регистриран в Холандия за рак на яйчниците с BRCA- мутация, бил е одобрен и има разрешение за употреба. Реимбурсиран е, защото е в съгласие със „състоянието на науката и практиката“. За рак на гърдата с BRCA-мутация не е бил регистриран до тази година (2018), няма разрешение за употреба и затова също не може да бъде реимбурсиран за три години. Това лекарство е приложимо и за пациенти с BRCA-мутантен панкреатичен и простатен карцином. За всеки орган трябва да бъде проведено проучване в трета фаза, за да се съгласува със „състоянието на науката и практиката“. После следва регистрация и разрешение за употреба. Това отнема ценно време и животи или ненужно скъсява животи. От друга страна, на лекаря е позволено да го предписва на пациентите с тумор, за който не е регистрирано, но все още в голяма степен не е реимбурсирано. Болницата ще трябва да плаща за разходите и в случаите на скъпи лекарства няма да плати. Пациентите разбират, че има възможно лечение, но трябва да чакат за него. И те умират.
Пречка 2: Комбинирани терапии и наука
Всеки, който се занимава с персонализирана медицина, знае, че решението на сложен проблем не е просто. Ние знаем, че за да настъпи промяна, вероятно е необходима комбинация от агенти вместо единичен агент. Хирургия, радиотерапия, интервенционна радиология, имунотерапия и таргетна терапия могат да бъдат използвани в комбинации. Прогресът в метаболитните подходи добавя към възможните комбинации освен възраст, начин на живот и генетични фактори и конкретни метаболитни характеристики. Проблемът е, че науката не обича комбиниране на лекарства. Хирургия, лъчетерапия и едно лекарство са приемливи, но две или повече в новоразработено лечение стават неудобни и често са отхвърлени. Когато пациентът получава три и повече лекарства в едно и също време, не е лесно да се определи как точно действа лекарството/ комбинацията от лекарства. Пациентът възкликва радостно „комбинация“, но ученият отговаря „да, но какво е веществото, което действително е ефективно и как действа то“. За пациентите това няма значение, но разбираме, че науката има право. Този проблем играе голяма роля в иновацията на лечения и тъй като науката може да забави процеса за пациенти, които се нуждаят от нови по-добри лечения, този аспект трябва да бъде взет предвид сериозно. Той се занимава с научната парадигма, която се променя изключително трудно. Разбира се, има добри примери на комбинация на лекарства или комбинация с хирургия на две или три лекарства, така че това може да бъде направено и тази пречка може да бъде преодоляна.
Пречка 3: Комбинирани терапии и индустрия
Комбинацията на множество лекарства в проучване често означава повече от един доставчик и индустрията не се чувства комфортно от това. Мислете за критериите за включване (те определят дали пациентът е включен или не в клинично проучване). Как ще бъдат съставени тези комбинации? Когато един от доставчиците получава предимство, другите са недоволни и ще предприемат мерки. Кооперацията между конкурентите е възможна, но причинява допълнителни проблеми и те трябва да бъдат разрешени.
Пречка 4: Комбинирани терапии и разходи
Комбинацията на терапии с две или три лекарства може да струва две или три пъти по 80 хил. евро, което е непостижимо, както е при терапията с CAR-T клетки – много иновативен метод за модифициране на Т-клетки, приблизително оценен на около 400 хил. евро за пациент. Този проблем сега съществува в някои европейски държави само за едно лекарство и ще бъде дори по-изявен с повече от една прицелни терапии. Въпреки това той може да бъде разрешен с “Formula Magistralis” (всеки медицински продукт, приготвен във фармацията в съответствие с медицинско предписание за индивидуалния пациент), общоизвестна като „магистрална формула“. Европейското законодателство и това на Световната търговска организация правят възможно местните фармацевтични компании да произвеждат лекарства, които са предписвани от лекарите за техните пациенти. По този начин цените на произвежданите лекарства могат да бъдат намалени понякога до по-малко от 10 % от индустриалната цена.
Пречка 5: Релевантност на третата фаза на проучвания към болниците
Персонализираната медицина и третата фаза на проучванията не са съотносими. Това е същностно противоречие. Всички видове причини се проследяват и вземат предвид, за да се продължат проучванията от трета фаза с дузини и понякога с повече от стотици пациенти. Но повечето от тях не са валидни. Как може да бъдат извършени, когато съзнаваме, че всеки пациент и неговият рак е уникален. В базата данни на Глобалния алианс за геномика и здраве вече има повече от 22 000 вариации, описани за BRCA-мутантния рак на гърдата. Всяка вариация трябва да бъде проверена отделно и според пациента, клиничния опит на доктора и данните да бъде избрано правилното решение за лечение. Това между другото има предвид Дейвид Сакет с „медицина, базирана на доказателство: доказателство, основано на данни и наука, на клиничния опит на доктора и на личния опит на пациента с неговото заболяване“. Проучванията от трета фаза са скъпи и за болничните лаборатории са начин за генериране на пари. Това не трябва, разбира се, да бъде причината те да не продължат, но трябва да осъзнаваме, че особено академичните болници имат интерес, който е в конфликт с интереса на пациента. Това създава съпротивление срещу отменянето на проучвания в третата фаза. Така указанията към болниците, които извършват проучване в тази фаза, да преустановят извършването на тези проучвания и да не взимат финансовия аспект сериозно, няма да бъде начин за действие.
Фармацевтичната индустрия, правителството, лекарите, здравните застрахователни компании и пациентите не искат повечето от проучванията в трета фаза, но всички те искат да произведат, да предпишат и да реимбурсират новото лекарство или комбинацията от лекарства възможно най-бързо. Ние трябва внимателно да регистрираме какви са ефектите за индивидуалния пациент и да спрем лечението, ако изглежда, че няма ефект за индивидуалния пациент и да продължим лечението, ако е ефективно. Важно е да се осъзнава, че ефективността на имунотерапията може да изисква някакво време, преди да е ясно дали лекарството или комбинацията от лекарства работи или не.
Всичко това може да бъде временна ситуация и ние може да развием наистина перманентно решение за персонализираната медицина, така че да лекуваме пациентите индивидуално и да правим лекарства, създадени по мярка, както е описано във визията горе.
Решението
С времето ще прегърнем персонализираната медицина и ще лекуваме всеки индивидуален пациент с индивидуално лечение. Нашата визия е индустрията да рамкира инфраструктура, която предоставя веществата за лечение на всеки отделен индивид. Няколко неща трябва да бъдат поставени на място за това. За някои имунотерапии (Т-клетъчна модификационна терапия) това вече се случва и ще бъде подобрено. Въпреки че развитието е неизбежно, то ще отнеме няколко години. Дотогава ние трябва да продължаваме да вършим необходимото, което допринася за това и води към тази цел.
Отлична диагноза
Няколко разработени лекарства работят наистина добре и е тъжно, че не предоставяме тези лекарства на точните пациенти. За да осъществим това, трябва да проучим биомаркери и диагностични тестове, които предсказват резултати с по-голяма точност. За мнозинството от пациентите те не съществуват все още, защото биомаркери не са разработвани заедно с лекарствата. Това трябва да бъде приоритет за науката и индустрията. Персонализираната медицина е не само правилно аналитично изпълняване на тестове, но и по-важно е тестовете да имат предиктивна стойност за резултата от терапия на индивидуална база, така че изборът на терапия да е наистина подкрепян и не само базиран на статистика. Ние не можем да изпълняваме цялостна патология, ако резултатът има малък или никакъв ефект върху предсказването на това коя терапия ще има най-добър резултат за пациента. Такъв тест е от малка полза. Това е чест случай при „старата диагностика“ като патологията се среща също и при „модерната диагностика“ като методи за ДНК секвениране и образна диагностика. Това е причината молекулярната диагностика да е важна за персонализираната медицина, защото допринася за предсказване на резултата от терапия на индивидуална основа. След като сме разбрали това и само тогава персонализираната медицина ще се отнася към индивида и на личностно ниво. В момента институтите по патология могат да се погрижат за съществуващата диагностика, както и за новата молекулярна такава.
Повече и по-ефективна употреба на пациентските данни
Често пациентските данни са заключени в болнични бази данни и в документите на фармацевтичните компании. Болниците грешно твърдят, че това са техни данни и индустрията рядко освобождава данни, получени от проучвания. Това е огромен „сандък със съкровища“ от информация, който би ни позволил да видим кои пациенти ще бъдат „успешни“ в проучвания и защо. Той също би ни казал за кои пациенти проучването не е подходящо не биха били „успешни“. Ключово важно е индустрията да освобождава данните от тези „провали“. Това са лекарства, които не достигат пазара, защото не са по-добри от плацебо или всякакви други съществуващи лекарства. Тези данни трябва да бъдат освобождавани и преглеждани, тъй като веществото може да бъде ефективно в инхибиране на неговата първоначално идентифицирана „мишена“, но все още да няма ефект върху резултата поради други причини, включително избягването на туморните клетки поради активацията на алтернативни „механизми за бягство“. Това вещество може все още да бъде перфектен кандидат за комбинирано лечение с други вещества и през последните години са публикувани разнообразни примери. Най-голямото предизвикателство ще бъде да се проведат нови проучвания с комбинирано лечение на разнообразни прицелни терапии, особено когато са разработвани от различни фармацевтични компании. Още повече, нека сме наясно, че ако лечението е ефективно за около 4% от пациентите, то може да бъде жизнено важно за тях. Трябва да знаем! Тези лекарства трябва да отидат при тези пациенти. С тази информация от база данни за тези фармацевтични „провали“ това може да бъде осъществено и толкова много животи могат да бъдат спасени.
Общият регламент за защита на данните, който е станал ефективен през май 2018 г., е особено важен за пациентите, защото, ако този регламент се прилага по грешен начин, затруднява изследователите да направят добри изследвания с важни данни. Това не е каквото законът цели, но може да бъде резултат от него. Смятам, че този проблем е проблем на пациентското застъпничество, който трябва да бъде разрешен от пациентски застъпници. Никой друг освен пациентите и техните пациентски застъпници не може да взема решения за наличността и достъпа на техните данни за научни изследвания.
Предоставяне на лекарства след фаза 1 и 2 до пациенти с непосрещнати медицински нужди
Както вече казах, проучванията от фаза 3 и персонализираната медицина често не се свързват едно с друго; лекарствата трябва да бъдат налични незабавно след фаза 2 като начална терапия, за да лекуват пациенти с непосрещнати пациентски нужди и тези, които имат лоша прогноза (мислете за глиобластом, панкреатичен и белодробен карцином). Това не е в съгласие с протокола за втора линия лечения, последен шанс и експериментални лечения, защото тогава идеалната стратегия за тези пациенти вече е била опорочена от химиотерапевтици и от лечения, които са неефективни за тях. За рак на панкреаса вече има добри примери, които показват, че този метод е възможен. Защо да не е приложим също така и за други тумори?
Реимбурсация за всички лекарства, които са преминали фаза 1 и 2
Реимбурсацията е препятствие – ето защо тази стратегия трябва да бъде базирана на предоставяне на лекарства, които са преминали фаза 1 и 2 и да не се изчакват проучвания във фаза 3 за всеки тип орган. Критериите, свързани с отговора, могат да бъдат водещи до продължаване или спиране на лечението, така че приложението на тези експериментално насочени лекарства няма да направи здравната грижа по-скъпа. Още повече, важно е да плащаме за стойност въз основа на резултатите за действието на лекарството. Дали то е ефективно или не се решава от пациента и от неговия лекар. Inspire2Live вече е изразила нашите виждания върху тази част от нашето становище (на холандски език) относно експерименталните лекарства.
Какви проблеми решаваме с това?
Проблемът за регистрацията, лечението и реимбурсацията за вид орган е преодолян. Това не означава, че тъканта не е проблем, но означава че започва от друга различна перспектива. Ние не само диагностицираме и лекуваме вече на база на органи, но и на индивидуална основа, ръководени от конкретни биомаркери за специфичния тумор. Във всеки конкретен момент индивидуалният пациент със своя дефект получава уникална смес от вещества, с която се лекува туморът. Ние трябва да приспособим реимбурсацията чрез определяне на състава на леченията с агенти и вещества (базирани на превъзходството на диагнозата), цената на тези вещества и комбинирането им. Но това може да бъде успешно: много по-просто е от това, което вече правим.
Проблемът, че учените не харесват три лекарства в едно проучване, може да бъде разрешен. Съставът с комбинация от лекарства се извършва на базата на прецизирана диагноза с патология, образна диагностика, секвениране и определяне на белтъчния протеинов дефект. Всичко това се базира на наука, въпреки че е много трудно да се интерпретират и комбинират всички тези данни. Въз основа на тази информация трябва да е възможно точно да се предскаже кое лекарство или комбинация от лекарства ще бъдат ефективни, базирани на наука и с по-голям успех, отколкото сме имали досега със статистика.
Проблемът на множество лекарства няма да съществува във времето, защото индустрията няма да доставя повече лекарства, а вещества и техният бизнес модел ще бъде съгласуван с доставка, логистика и организация на всичко това. Въпреки всичко, този проблем е труден за адресиране и се нуждае от по-нататъшни размисли и дебати, но можем да научим от това, което виждаме с развитието на CAR-T терапията и начина, по който определени фармацевтични компании действат.
Проблемът на високите цени на комбинация от две или три лекарства не съществува, защото има само вещества и пациентите не създават пречки. Ние вече подчертахме, че „Formula Magistralis” ще намали цените значително. Конкуренцията ще бъде същата, както винаги. Компаниите, които предоставят най-ефективната и ефикасна инфраструктура, ще получат най-много приходи и печалба.
Проблемът на проучванията във фаза 3 ще изчезне мигновено, защото няма да има повече проучвания в тази фаза. Ще има отлична терапия, насочена към индивидуалния пациент и базирана на солидно молекулярно тестване. Моделите ще бъдат изградени и настроени по такъв начин, че функцията е гарантирана и лечението е безопасно. Научните изследвания са извършени и потвърдени преди предписването на лечение.
Проблемът на болничните лаборатории, зависими от проучванията със своите финансови ресурси, може да бъде разрешен, за това трябва да стигнем до съгласие. Болниците ще произвеждат лекарствата в свои фармации и лаборатории: “Formula Magistralis” е нещо, което вече действа като имунотерапията. Помислете за модификацията на Т-клетките. Това се случва в лабораториите на отлични ракови центрове или индустриални съоръжения (помислете за CAR-T). Ние предоставяме ключова роля за правителства и здравни застрахователни компании. Зависимостта на болничните лаборатории от пари от индустрията може да бъде премахната с добри споразумения между тези болници и правителствени и здравни застрахователни компании.
Това е сложен и развиващ се процес, но има примери за този тип процес в други индустрии. Така че, защо не и в здравеопазването? Ако не успеем, не сме гледали достатъчно внимателно. Или да използваме думите на Пипи Дългото чорапче: „Не съм го правила никога преди това, така че мисля, че мога да го направя.“
Източник – преведено от:
Personalized medicine – but this time for real! by Peter Kapitein, Patient Advocate at Inspire2Live
____________
„Тази публикация е създадена с финансовата подкрепа на „Фонд Активни граждани България“ по Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство. Цялата отговорност за съдържанието на документа се носи от Българска асоциация за персонализирана медицина и при никакви обстоятелства не може да се приема, че тази публикация отразява официалното становище на Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство и Оператора на „Фонд Активни граждани България“.
Проектът “Стъпки за реализиране на „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването” се изпълнява с финансовата подкрепа на Исландия, Лихтенщайн и Норвегия по линия на Финансовия механизъм на ЕИП,
Фонд Активни граждани България
www.activecitizensfund.bg
Основната цел на проекта е стартиране на процес на реализиране на изготвен чрез активно гражданско участие Документ – „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването“, фокусиран върху промяна на политиките в здравеопазването и поставящ пациента в центъра на здравната система. Проектът ще повиши осведомеността и културата на гражданите и ще ги подготви за участие в промените на политиките в здравеопазването.
