Персонализирана медицина в онкологията: рак на гърда, рак на бял дроб и рак на дебело черво

 In Фонд Активни граждани България

Персонализирана медицина в онкологията: рак на гърда, рак на бял дроб и рак на дебело черво

active-citizens-fund

Дори при тумори, които възникват в един и същи орган, има много различни подтипове. Благодарение на напредъка в молекулярната медицина, ние все по-често можем да правим разлика между тях. Грижите за пациентите с различни онкологични заболявания се подобряват чрез адаптиране на терапевтичния подход към молекулярните характеристики на отделните тумори, както и към индивидуалните особености на отделния индивид.

Подходът на персонализираната медицина се прилага най-често при изграждане на стратегия за превенция, диагностика, проследяване и лечение в областта на онкологията. Прецизирането в диагностиката и терапията е все по-широко застъпено при редица ракови заболявания, като например: рак на гърдата (карцином на млечната жлеза), рак на белия дроб (белодробен карцином) и рак на дебелото черво (колоректален карцином).

  1. Рак на гърдата

По данни на Европейска информационна система за рака (ECIS) се смята, че ракът на гърдата представлява 13,3% от всички нови случаи на рак, диагностицирани в страните от ЕС през 2020 г. Това го прави най-често срещаното онкологично заболяване. Смята се, че ракът на гърдата представлява 28,7% от всички нови видове рак при жените и се нарежда на първо място сред причините за смърт от онкологични заболявания при жените. Тенденцията в заболяваемостта от рак на гърдата в страните членки на ЕС е възходяща. Това се дължи на няколко причини, част от които са: репродуктивни фактори, повишено затлъстяване, намалена физическа активност, както и на повишената честота на скрининга. При смъртността се наблюдава пък намаляваща тенденция, дължаща се основно на прилагане на по-ефективно лечение и прилагане на инструменти за ранна диагностика при заболяването. Петгодишната преживяемост на пациентите с рак на гърдата, диагностицирани през 2000-2007 г., е най-висока в Северна и Западна Европа и е най-ниска в Източна Европа. Националните различия отчасти може да бъдат обяснено с различни нива на разходите за здравеопазване и произтичащото от това качество на диагностика и лечение. (https://ecis.jrc.ec.europa.eu/pdf/Breast_cancer_factsheet-Dec_2020.pdf )

Методите за молекулярна диагностика разкриват, че ракът на гърдата не е единно заболяване, a представлява хетерогенна съвкупност от подтипове, характеризиращи се с различни молекулярни и патологични характеристики, собствена биология, протичане и възможност за повлияване от различно лечение. Тази хетерогенност е от ключово значение за прогнозиране хода на заболяването и за отговора при прилагане на хормонална терапия, таргетна терапия и/ или химиотерапия. Наблюдаваната ясна корелация между молекулярните механизми и клиничните резултати позволява изграждането на ефективни предиктивни модели за по-добро разбиране на механизмите на развитие на рака на гърдата и откриване на адекватни терапевтични решения. Една от основните цели на съвременната прецизна (наричана още персонализирана) медицина е да предвиди отговора на пациента към конкретна терапия и да даде информация (спрямо детайлите от различни диагностични изследвания) за най-подходящата при конкретния индивид стратегия за лечение и мониторинг на заболяването.

Методите, основани на генна експресия, използват мутационните профили на туморните геноми и привличат все по-голям интерес с напредъка на секвенирането от ново поколение. Агресивността на заболяването се оценява въз основа на клиникопатологични характеристики, включително локализация и размер на тумора, хистологична степен/ степен на диференциация, състояние на лимфните възли, рецепторен статус по отношение на естрогеновия (ER), прогестероновия (PR) и HER2 рецептора и други.

Определянето на експресията на естрогеновия рецептор (ER) е молекулярен диагностичен инструмент за предвиждане на отговора на карцином на гърдата към tamoxifen, селективeн регулатор на ER-сигналния път. Няколко таргетни терапии се използват в стандартното онкологично лечение и това направление продължава да расте. Тези терапии разчитат на съпътстваща диагностика за определяне на молекулярни подтипове на заболяването. Тестовете за наличие на генна амплификация или свръхекспресия на HER2, за количествено определяне нa естрогеновия (ER) и прогестероновия рецептор (PR), както и методите за мултигенен експресионен анализ, имат важно значение за вземането на информирани решения при избора на терапия.

Приблизително 80% от карциномите на гърдата са хормон-рецептор-позитивни, т. е. при тях е установено наличието на рецептори за естроген (ER+) или за прогестерон (PR+). При тези пациенти хормонални терапии (във формата на селективни модулатори на естрогенния рецептор или ароматазни инхибитори) са предпочитани пред химиотерапията като първоначално лечение. В нормалните млечни жлези естрогенът и прогестеронът са критични регулатори на растежа и развитието на епителните клетки. Те осъществяват биологичните си ефекти чрез свързване със съответните рецептори за стероидни хормони, естрогеновия и прогестероновия рецептор. Повече от 70% от карциномите на гърдата експресират рецептор за естроген. Високите нива на естроген подпомагат карциногенезата в гръдната тъкан, като стимулират синтезата на ДНК и клетъчната пролиферация (деленето на клетките). Хормонални терапии блокират естроген-зависимата сигнализация и естроген-индуцираната клетъчна пролиферация в гръдната тъкан. Такива са терапиите с tamoxifen –  антагонист на естрогеновия рецептор в тъканта на гърдата и ароматазните инхибитори, които предотвратяват превръщането на андрогените в естроген. Таргетните терапии, насочени към естрогеновия рецептор, са добре установен и широко приложим подход за ефективно лечение на ER-позитивни карциноми на гърдата в ранен и късен стадий.

Въпреки наличието на ефективни антиендокринни стратегии, някои пациенти развиват резистентност към лечението (при тях не се наблюдава терапевтичен отговор), тъй като инхибирането на естрогеновия рецептор може да предизвика свръхактивация на алтернативни пътища. Значителни усилия се полагат, за да се изяснят механизмите на резистентност и да се идентифицират потенциални терапевтични мишени за преодоляването им. Нови възможности за ефективна терапия и преодоляване на резистентността са таргетните терапии срещу „мишените“: mTOR, PIK3CA, EGFR и CDK.

Друг терапевтичен подход, прилаган при пациенти с рак на гърда, атакува молекулярния подтип на заболяването, при който има повишена експресия на HER2 рецептора (HER2+). HER2 генът е прото-онкоген – нормален ген с потенциал да се превърне в онкоген в резултат на молекулярни изменения като мутации, амплификации или свръхекспресия на продукта му. HER2 рецепторът е свръхекспресиран при приблизително 20% от инвазивните карциноми на гърдата и е свързан с по-агресивен фенотип, повишен риск за прогресия и намалена обща преживяемост. Напредъкът в персонализираната медицина води до развитието на няколко терапии, насочени към HER2, включително моноклоналното антитяло trastuzumab и тирозин-киназния инхибитор lapatinib. Въпреки това, при много тумори се наблюдава начална или придобита резистентност към анти-HER2 терапия, водеща до прогресия на заболяването и намалена преживяемост. Разработени са нови медикаменти с разнообразни механизми на действие и текущите резултати демонстрират ефективността на комбинирани терапии с анти-HER2 терапевтици за преодоляване на резистентността.

Напредъкът в разбирането на молекулярните сигнални пътища и профилите на генна експресия на карциномите на гърдата обуславя развитието на нови методологии, които подпомагат избора на системна адювантна терапия. Развитието и комерсиализацията на мултигенни експресионно-базирани методи като Oncotype DX, MammaPrint и Prosigna води до фундаментални промени в лечението на рака на гърдата, особено при карциноми, диагностицирани в ранен стадий. Целта на разработването на този тип анализи е добавянето на прогностична и предиктивна информация към конвенционалните биомаркери и предлагането на техники с по-висока надеждност и възпроизводимост от имунохистохимичните методи. Въпреки че тези методи не принадлежат към съпътстващата диагностика, резултатите от прилагането им водят до промени в терапевтичните решения и хода на лечение при конкретния пациент.

Идентифицирането на наследствени мутации, свързани със значително повишен риск за развитие на рак, носи висок потенциал за промяна на всички аспекти на грижата за пациента – от профилактиката до лечението на заболяването. Гените BRCA1 и BRCA2 участват в редица вътреклетъчни процеси, включително поправката на ДНК  и регулацията на клетъчния цикъл. При жени с герминативни мутации в тези гени се наблюдава повишен риск за развитие на карцином на гърдата и яйчниците. Детекцията на тези мутации с надежден диагностичен тест подпомага изготвянето на специфични стратегии за профилактика и превенция на заболяването. Напредъкът в разбирането на биологичните функции на BRCA1 и BRCA2 допринася за разработването на таргетни терапии, ефективни за носители на мутации, например инхибиторите на поли-АДФ-рибоза полимеразата (PARP) или т. нар. PARP инхибитори.

Поради високия риск за развитие на рак, свързван с наличие на патогенни мутации в BRCA1 и BRCA2, се препоръчва носителите им да се подлагат на ежегодна мамография и билатерален магнитен резонанс на гърдите след 25-30-годишна възраст. Профилактичната мастектомия (отстраняване на млечната жлеза при жените, частично или изцяло) намалява риска от развитие на рак на гърдата с поне 90%, а профилактичната салпинго-оофоректомия (хирургично отстраняване на едната или и на двете маточни тръби заедно с яйчниците) намалява риска за развитие на рак на гърдата с около 50% и подобрява преживяемостта. Изброените по-горе възможности за реакция показват, че BRCA1 и BRCA2 генетичното изследване има голямо значение за предотвратяването и овладяването на болестта.

Карциномите при носители на мутация в BRCA1 гена най-често демонстрират тройно негативен рецепторен статус. Тройно негативните карциноми на гърдата (ER(-), PR(-) и HER2(-)) са хетерогеннa група, която се характеризира с липсваща експресия на HER2  и хормонални рецептори, и се различава от ER- и HER2-индуцираните карциноми. В процес на разработване са няколко таргетни терапии срещу молекулярни причинители на този вид рак, които могат да предложат подобряване на резултатите от лечение чрез персонализиране на терапията.

Свръхекспресията на рецептора за епидермален растежен фактор (EGFR) се наблюдава при повече от половината от тройно негативните карциноми на гърдата и е свързана с лоша прогноза и намален отговор на химиотерапия. Тези наблюдения стимулират многобройни изследвания, които проучват EGFR инхибитори с различна ефективност при лечението на този вид рак. При него резултати постигат и  имунотерапията, конюгирани с антитела терапевтици, PI3K инхибитори и инхибитори на рецептора за съдов ендотелен растежен фактор (VEGFR).

  1. Рак на белия дроб

Белодробният карцином е второто най-често диагностицирано онкологично заболяване и е водещата причина за смърт, предизвикана от рак, при двата пола. Годишно 1.8 милиона души са диагностицирани с белодробен карцином и при 1.6 милиона души се наблюдава фатален изход. Въвеждането на контрол върху тютюнопушенето и програмите за профилактика посредством нискодозова спирална компютърна томография, както и напредъкът в прецизната медицина, водят до бавен спад в заболеваемостта и в смъртността на заболяването. Въпреки това, при 52-58% от пациентите, белодробният карцином се открива в късен стадий и мнозинството от тях не оцеляват. През последните години има значителен прогрес по отношение на изследователската дейност, профилактиката и персонализираната терапия в областта на белодробния карцином.

Класификацията на карциномите на белия дроб идентифицира два подтипа с много различни клинични характеристики –  дребноклетъчен и недребноклетъчен. Около 85% от злокачествените заболявания на белия дроб представляват недребноклетъчни белодробни карциноми, които често се откриват в късен стадий и изискват подлагане на пациента на системна терапия. Тъй като конвенционалната дублетна химиотерапия с платина е свързана с добри клинични резултати, но и с висока токсичност, проучването и одобряването на молекулярни таргетни терапии е от изключително значение.

Развитието на молекулярната диагностика и методите за геномно секвениране, както и разработването на нови медикаменти, насочени към детектираните молекулярни изменения, трансформират лечението на белодробен карцином в късен стадий през последните 10 години. Пациентите с карциноми, носещи специфични генетични изменения, се благоприятстват от приложението на таргетни терапии, като до 69% от тези с недребноклетъчен белодробен карцином носят генна мутация, податлива на терапия и предполагаща добър отговор от лечението с конкретен терапевтичен продукт (таргетна или още прицелна терапия).

Няколко генетични промени са идентифицирани като причинители на туморогенезата при недребноклетъчния рак на белия дроб. Броят на терапевтичните мишени бързо нараства. Сред най-важните от тях при развитието на белодробния карцином са активиращи мутации в EGFR, RAS и BRAF гените, които водят до злокачествена трансформация. Именно тези „молекулярни мишени“ предоставят възможност за приложение на таргетни терапии. Медикаментите, насочени към тези молекули, демонстрират по-благоприятни профили на токсичност от цитотоксичната химиотерапия. Активно се разработват и прилагат нови таргетни терапии срещу киназите EGFR, ALK, ROS1, MET, RET, BRAF и редица други. В допълнение към тези медикаменти, технологиите за секвениране от ново поколение и изолиране на циркулираща в плазмата свободна туморна ДНК осигуряват сравнително бързи и удобни средства за изследване на генетични изменения и създаване на таргетни терапии. Благодарение на тези постижения, персонализираната медицина се превръща в ежедневна практика и приспособяването на лечението към характеристиките на индивидуалния пациент и заболяването му се превръща в реалност.

Новите таргетни терапии променят коренно овладяването на белодробните карциноми в късен стадий. Чрез атакуване на молекули – причинители на развитието на злокачествените образувания, които са характерни основно за туморните клетки, тези иновативни терапии преимуществено атакуват раковите и щадят нормалните клетки. При селектирани пациенти, стратифицирани в отделни групи на базата на профила на заболяването им, таргетните терапии и имунотерапиите постигат значително повишение на преживяемостта спрямо конвенционалната цитотоксична химиотерапия. Тези медикаменти често се характеризират с по-добра поносимост, подобрявайки качеството на живот и позволявайки дългосрочна употреба, като в повечето случаи приемът им не изисква хоспитализация.

Активиращите мутации в EGFR обуславят повишена податливост при терапия с EGFR инхибитори. Тирозин-киназните инхибитори от първо поколение еrlotinib и gefitinib са одобрени като първа линия терапия при EGFR варианти, които подлежат на атакуване. Приложението им се обвързва със задължителна съпътстваща диагностика за детекция на мутации в EGFR. Средната преживяемост без прогресия при употребата на тези медикаменти варира в границите 9.2-13.1 месеца. В сравнение със стандартната дублетна цитотоксична химиотерапия, този клас медикаменти доказано повишава преживяемостта без прогресия на заболяването при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином в късен стадий, при които е установено наличието на активиращи мутации в EGFR гена.  В момента изследването за наличието на мутации е стандартна практика при новодиагностицирани недребноклетъчни белодробни карциноми в късен стадий.

Началният отговор на терапия с EGFR тирозин-киназни инхибитори неизбежно е следван от развитието на резистентност по разнообразни механизми 9-13 месеца след началото на лечението: посредством вторична мутация в EGFR, активация на алтернативен сигнален път или хистологична трансформация. Вторичната мутация T790M на EGFR е причината за придобита резистентност към тирозин-киназни инхибитори от първо поколение. Среща се при 50-65% от белодробните карциноми, при които заболяването прогресира след начален отговор към първа линия тирозин-киназни инхибитори. Разработени са тирозин-киназни инхибитори на EGFR от второ и трето поколение с активност спрямо мутацията T790M.

Мутациите в KRAS са едни от най-често срещаните генни изменения при недребноклетъчните белодробни карциноми. Въпреки че са основно взаимноизключващи се с активиращите мутации в EGFR, KRAS мутациите могат да бъдат свързани с развитието на резистентност към EGFR тирозин-киназни инхибитори. EGFR тирозин-киназните инхибитори не постигат високи резултати при карциноми, носещи мутация в KRAS, поради постоянната активация на следващите звена в сигналния път, независимо от подаваните стимули за растеж от EGFR рецептора. Нови изследвания предлагат вероятна прогностична стойност на KRAS мутациите, но ограничена предиктивна роля по отношение на EGFR инхибитори и цитотоксична химиотерапия.

Лечението на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (напреднал или метастазирал), при които са установени ALK хромозомни пренареждания, е революционизирано от crizotinib – инхибитор на малки молекули ALK, ROS1 и MET. За съжаление, дори при прилагане на тази таргетна терапия, при повечето пациенти болестта прогресира през първите 12 месеца от лечението, поради развитието на придобити мутации, обуславящи резистентност към crizotinib. Тези открития водят до бързото разработване и развитие на ALK инхибитори от второ поколение за устойчив на crizotinib белодробен карцином. През последните няколко години се появяват и прилагат няколко нови мощни ALK инхибитори с обещаващи резултати и добър профил на токсичност: ceritinib, alectinib, brigatinib, entrectinib и други. Определянето на ALK статуса при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином е ключово за стратифицирането им към конкретна подгрупа и за взимане на решение за най-подходящия за тях терапевтичен подход.

При поставяне на диагноза недребноклетъчен белодробен карцином, освен определяне на статуса на EGFR и ALK биомаркерите, е препоръчително да се направи изследване и за наличие на ROS1 генни пренареждания, характерни за т. нар. ROS1-позитивен белодробен карцином.  ROS1 пренареждания се наблюдават при приблизително 1-2% от пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб, като обикновено този тип изменение прави карциномът агресивен и той може да се разпространи в мозъка и костите. Пациентите с ROS1 пренареждане реагират добре на някои от същите лечения, които се използват за лечение на ALK-позитивни пациенти с рак на белия дроб. Ефективни таргетни терапии при ROS1-позитивен белодробен карцином включват: crizotinib, lorlatinib, entrectinib, ceritinib.

Развитието на белодробните карциноми зависи не само от генните и молекулярните изменения на раковите клетки, но и от тяхното взаимодействие със средата на тумора, по-конкретно – с клетките на имунната система. Новите стратегии в имунотерапията са насочени към имуномодулиращи механизми, които помагат на туморните клетки да се защитят от имунната система. Взаимодействията между молекулите от имуннния пропускателен пункт са от ключово значение за потискането на активацията на T-клетките. Този подход атакува сигналните пътища на имунния пропускателен пункт, които включват имунната блокада посредством рецепторa цитотоксичен Т-лимфоцит-асоцииран антиген 4 (CTLA-4), както и рецептора за програмирана клетъчна смърт-1 (PD-1) и неговия лиганд (PD-L1). На базата на тези открития са разработени и се прилагат редица имунотерапии, като например pembrolizumab. Pembrolizumab е вид имунотерапия, която действа, като блокира пътя PD-1, за да предотврати „скриването“ на раковите клетки. Тази терапия помага на имунната система да направи това, за което е предназначена: да открива и да се бори с раковите клетки. Лекарството показва добри резултати при лечението на пациенти, при чиито ракови клетки се наблюдава PD-L1 експресия, която пък от своя страна се определя предварително чрез надежден и одобрен диагностичен метод (имунохистохимичен анализ).

  1. Рак на дебелото черво

Колоректалният карцином е един от най-разпространените видове рак в световен мащаб. Изчислено е, че в страните от ЕС през 2020 г. ракът на дебелото черво представлява 12,7% от всички новодиагностицирани онкологични заболявания и 12,4% от всички смъртни случаи, причинени от рак. Това го прави втория най-често срещан рак (след рак на гърдата) и втора причина за смърт от рак (след рак на белия дроб). Преживяемостта на пациентите с метастатичен колоректален карцином се е повишила петкратно през миналия век, но въпреки това той остава значителен световен проблем с 1.4 милиона заболели и 693 000 смъртни случая годишно. Въпреки практиките за профилактика и идентифициране на заболяването в ранен стадий чрез колоноскопия, повече от 25% от пациентите са диагностицирани с колоректален карцином в метастатичен стадий. През последното десетилетие терапията отбелязва напредък, благодарение на подобреното разбиране на пътищата за развитие на рака, откриването на нови предиктивни маркери в клинични проучвания и въвеждането на нови таргетни терапии в клиничната практика. Нови резултати потвърждават, че, въпреки сходната хистология в различните случаи, колоректалният карцином представлява хетерогенна група тумори, които могат да бъдат разделени спрямо молекулярните си характеристики и лекувани по различен начин.

През последните години молекулярни изследвания чрез високопроизводителни технологии водят до откриването на нови изменения, в това число мутации, променен профил на ДНК метилиране и структурни хромозомни промени. Тези геномни изменения действат съвместно, за да нарушат регулацията на специфични сигнални пътища, които нормално оказват въздействие върху критични клетъчни процеси, включително регулацията на клетъчния метаболизъм, пролиферация, диференциация и оцеляване. Таргетни терапии срещу ключови компоненти на променените сигнални пътища позволяват подобрения при лечението на колоректалния карцином.

Въпреки че все още не е стандартна терапия, комбинирането на цитотоксична химиотерапия и анти-EGFR терапевтици демонстрира обнадеждаващи резултати. Моноклоналните антитела cetuximab и panitumumab, насочени срещу EGFR,  потискат клетъчната пролиферация и растежа на тумора. Широко прилагани, антителата срещу EGFR са високоефективни при пациенти с метастатичен колоректален карцином, но в случаите, когато KRAS или NRAS, които са следващото звено в EGFR-сигналният път, са мутантни (идентифицирано е наличието на изменения в определени участъци от гена), туморите демонстрират резистентност към терапията. Затова тестването за наличие или липса на мутации в KRAS и NRAS гените, които се откриват при около 45-50% от пациентите с метастатичен колоректален карцином, поставя началото на персонализираната терапия при този вид рак. Тези пациенти имат по-лоша обща прогноза и се нуждаят от специфична ефективна терапия. Лечението с анти-EGFR терапия е ефективно само при пациенти от див тип, т. е. такива, при които не е установено наличие на мутации в RAS (KRAS и NRAS) гените.

Една от таргетните терапии за колоректален карцином е свързана с инхибиране на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF) и съответния  рецептор (VEGFR). Повишената експресия на VEGF е свързана с генерирането на кръвоносни съдове (ангиогенеза) и оцеляването на туморните клетки. До момента са разработени няколко медикамента, като терапевтичен подход, насочен към VEGF или рецепторите за него и изследвания демонстрират значително повишение на общата преживяемост и стабилизиране без прогресия на заболяването при комбинирането на анти-ангиогенни антитела с химиотерапия при пациенти с метастатичен колоректален карцином.

В областта на онкологията имунотерапията вероятно е най-вълнуващата насока на развитие. С оглед на ефективността на инхибиторите на имунния пропускателен пункт при тумори с голям мутационен товар се предполага, че тумори с дефицити в поправката на несдвоявания в ДНК са особено чувствителни към имунотерапия, поради натрупването на мутации с висока скорост. CTLA4 и PD-1 са рецептори от имунния пропускателен пункт, които туморните клетки използват, за да потиснат имунната система. Засега най-добри резултати постигат инхибиторите на PD-1 рецептора и се провеждат клинични проучвания на анти-PD-1 терапевтици при пациенти с колоректален карцином.

Известно е, че някои ракови клетки са способни да поддържат постоянно клетъчната пролиферация и метастазиране и са определяни като ракови стволови клетки, заради способностите им за самообновяване и диференциация. Поради тези характеристики, те проявяват по-висока резистентност към химиотерапевтици. Първият по рода си противораков стволовоклетъчен инхибитор за орално приложение – napabucasin, атакува множество сигнални пътища, отговорни за карциногенезата.

Докато някои таргетни терапии се насочват към инхибирането на сигналните пътища, отговорни за клетъчния растеж и пролиферация, други терапевтични стратегии разчитат на активирането на сигналните пътища, свързани с програмираната клетъчна смърт. TNF-свързаният апоптoза-индуциращ лиганд (TRAIL) е обнадеждаващ противораков терапевтичен агент. Рекомбинантният човешки TRAIL протеин dulanermin е изследван в клинични проучвания. Той се свързва и активира рецепторите TRAIL1 и TRAIL2, които на свой ред активират каспази (протеазни ензими, играещи основна роля в програмирана клетъчна смърт) и индуцират програмирана клетъчна смърт при туморни клетъчни линии, експресиращи рецепторите за TRAIL.

Злокачествената трансформация при колоректален карцином се наблюдава при свръхекспресия на  рецептора за инсулин-подобен растежен фактор (IGF1R). Активацията му предизвиква стимулирането на важни последващи междинни звена в сигналния път, като много от тях са общи с други пътища и евентуално водят до клетъчен растеж и пролиферация. Моноклоналните антитела, насочени срещу извънклетъчния домен на IGF1R, възпрепятстват свързването на IGF2 и по този начин предотвратяват сигнализацията чрез IGF1R. Въпреки че досега завършените клиничните проучвания демонстрират повишаване на преживяемостта на пациентите, допълнителни изследвания са необходими, за да се валидират ползите на анти-IGF1R терапевтиците и да се оценят страничните им ефекти.

Механизмите на резистентност към терапиите, прилагани при пациенти с колоректарен карцином, са свързани със специфични генни изменения. Необходими са допълнителни изследвания: 1) за да бъдат разбрани природата и значението на генетичните дефекти при този вид рак, които биха предизвикали липсата на отговор към дадена терапия на този вид тумори и 2) за да се идентифицират и проучат механизми и възможности за преодоляване на наблюдаваната първоначална или придобита резистентност.

Посочените примери за молекулярна диагностика и иновативна терапия при пациенти с различни онкологични заболявания – рак на гърда, рак на бял дроб и рак на дебело черво, показват необходимостта и ключовото значение на цялостно разбиране на биологичните функции, изпълнявани от отделите компоненти на клетъчно ниво. Познаването на тези детайли води до идентифицирането на молекулярни механизми, въздействието върху които би довело до пробив в контрола и лечението на тези заболявания и съответно до дизайна на ефективни лекарства за оптимална грижа за всеки пациент. Затова динамичната връзка между началната молекулярна научноизследователска дейност и предклиничните/ клиничните проучвания, които са преход към стандартизирани терапии, е много важна при предоставянето на по-добри и ефективни терапевтични режими срещу онкологичните заболявания. Именно спецификите в профила на пациента и неговото заболяване, както и прецизираният подход към всеки индивид, са в основата на персонализираната медицина, която е ключ към по-ефективно и по-щадящо лечение, поставящо пациента в центъра на здравната грижа и гарантиращо прилагането на правилното лечение за точния пациент в подходящото време.

Референции:

  1. Breast cancer burden in EU-27, European Cancer Information System (ECIC) – https://ecis.jrc.ec.europa.eu/pdf/Breast_cancer_factsheet-Dec_2020.pdf
  2. Cadoo, K. A., Traina, T. A., & King, T. A. (2013). Advances in molecular and clinical subtyping of breast cancer and their implications for therapy. Surgical Oncology Clinics, 22(4), 823-840.
  3. Maxwell, K. N., & Domchek, S. M. (2012). Cancer treatment according to BRCA1 and BRCA2 mutations. Nature reviews Clinical oncology, 9(9), 520-528.
  4. Myers, M. B. (2016). Targeted therapies with companion diagnostics in the management of breast cancer: current perspectives. Pharmacogenomics and personalized medicine, 9, 7.
  5. Rakha, E. A., & Green, A. R. (2017). Molecular classification of breast cancer: what the pathologist needs to know. Pathology, 49(2), 111-119.
  6. Toss, A., & Cristofanilli, M. (2015). Molecular characterization and targeted therapeutic approaches in breast cancer. Breast cancer research, 17(1), 1-11.
  7. Goldstraw, P., Crowley, J., Chansky, K., Giroux, D. J., Groome, P. A., Rami-Porta, R., … & International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee. (2007). The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. Journal of thoracic oncology, 2(8), 706-714.
  8. Dholaria, B., Hammond, W., Shreders, A., & Lou, Y. (2016). Emerging therapeutic agents for lung cancer. Journal of hematology & oncology, 9(1), 1-14.
  9. Hirsch, F. R., Scagliotti, G. V., Mulshine, J. L., Kwon, R., Curran Jr, W. J., Wu, Y. L., & Paz-Ares, L. (2017). Lung cancer: current therapies and new targeted treatments. The Lancet, 389(10066), 299-311.
  10. Jotte, R. M., & Spigel, D. R. (2015). Advances in molecular‐based personalized non‐small‐cell lung cancer therapy: targeting epidermal growth factor receptor and mechanisms of resistance. Cancer medicine, 4(11), 1621-1632.
  11. Naylor, E. C., Desani, J. K., & Chung, P. K. (2016). Targeted therapy and immunotherapy for lung cancer. Surgical Oncology Clinics, 25(3), 601-609.
  12. Pender, A., & Popat, S. (2014). Understanding lung cancer molecular subtypes. Clinical Practice, 11(4), 441.
  13. Zappa, C., & Mousa, S. A. (2016). Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Translational lung cancer research, 5(3), 288.
  14. Lung Cancer Foundation of America (LCFA), What is ROS-positive lung cancer and how is it treated? – https://lcfamerica.org/lung-cancer-info/types-lung-cancer/ros1-positive-lung-cancer/
  15. Colorectal cancer burden in EU-27, European Cancer Information System (ECIC) – https://ecis.jrc.ec.europa.eu/pdf/Colorectal_cancer_factsheet-Mar_2021.pdf
  16. Torre, L. A., Bray, F., Siegel, R. L., Ferlay, J., Lortet‐Tieulent, J., & Jemal, A. (2015). Global cancer statistics, 2012. CA: a cancer journal for clinicians, 65(2), 87-108.
  17. Ciombor, K. K., Wu, C., & Goldberg, R. M. (2015). Recent therapeutic advances in the treatment of colorectal cancer. Annual review of medicine, 66, 83-95.
  18. Hanna, D. L., & Lenz, H. J. (2016). Novel therapeutics in metastatic colorectal cancer: Molecular insights and pharmacogenomic implications. Expert review of clinical pharmacology, 9(8), 1091-1108.
  19. Palma, S., Zwenger, A. O., Croce, M. V., Abba, M. C., & Lacunza, E. (2016). From molecular biology to clinical trials: toward personalized colorectal cancer therapy. Clinical colorectal cancer, 15(2), 104-115.

____________

„Този публикация е създаден с финансовата подкрепа на „Фонд Активни граждани България“ по Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство. Цялата отговорност за съдържанието на документа се носи от Българска асоциация за персонализирана медицина и при никакви обстоятелства не може да се приема, че тази публикация отразява официалното становище на Финансовия механизъм на Европейското икономическо пространство и Оператора на „Фонд Активни граждани България“.

Проектът “Стъпки за реализиране на „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването” се изпълнява с финансовата подкрепа на Исландия, Лихтенщайн и Норвегия по линия на Финансовия механизъм на ЕИП,
Фонд Активни граждани България
www.activecitizensfund.bg

Основната цел на проекта е стартиране на процес на реализиране на изготвен чрез активно гражданско участие Документ – „Пътна карта за интегриране на подхода на персонализираната медицина в здравеопазването“, фокусиран върху промяна на политиките в здравеопазването и поставящ пациента в центъра на здравната система. Проектът ще повиши осведомеността и културата на гражданите и ще ги подготви за участие в промените на политиките в здравеопазването.

Start typing and press Enter to search

Share This

Споделете

Споделете този материал с хората, които са важни за Вас